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药品研发“一站式”服务包括：新药立项研究和活性筛选、药学研究(含中试生产)、药理毒理研究、临床用药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理和统计剖析、上市后再评价、技

药品研发“一站式”服务包括：新药立项研究和活性筛选、药学研究(含中试生产)、药理毒理研究、临床用药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理和统计剖析、上市后再评价、手艺效果转化等，同时提供药品向美国、欧盟注册申报服务。

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袁来云云｜大分子生物剖析概论（八_下）：LBA要领质量控制样品的制备和认证

作者： 时间：2021-06-10 泉源：

上周，“袁来云云”专栏起源先容了LBA中的质量控制样品（QC，quality control）制备、认证（qualification）和批次一致性维护的相关看法和实践要领（袁来云云｜大分子生物剖析概论（八_上）：LBA要领质量控制样品的制备和认证）。本期将延续上期内容，重点就羁系机构对QC的要求、跟踪QC的效能趋势、避免剖析漂移等方面做了详细解读。

“袁来云云”专栏系广州新2管理网登录入口医药微信公众号打造的科普学术专栏，内容均为新2管理网登录入口医药子公司深圳博瑞副总司理袁智博士原创。

羁系机构关于QC的态度

LBA测试中的QC样品，应通过在及格（qualified）的基质中加入已知浓度的参考（比）标准品（用于PK定量剖析），或稀释/浓缩的含有阳性比照抗体的原液（用于ADA测试）来制备。关于QC样品的组成、目的值和接受标准的通用指南，已由下述羁系机构宣布：美国FDA，欧洲药监局(EMA)，日本卫生部，劳动和福利(MHLW)和巴西卫生监察局(ANVISA)。表3总结了羁系机构关于定量（PK）剖析中所使用的QCs的制备和组成的要求。

表3.羁系机构对用于定量剖析QC的要求之较量。

& 应凭证确立的要领制备QCs。

& 关于LBA定量要领，如PK剖析，最少需要QC低、中、高三个浓度水平。高浓度QC的浓度约莫是定量上限（ULOQ）的75%，中浓度QC的点相当于定量规模的几何中心（geometric center，定量下限和定量上限的中心点），低浓度QC是定量下限（LLOQ）的三倍或更低的浓度。QC浓度点应该包括在高浓度及低浓度校准点（calibrators）之间，不然纵然知足%CV和%RE也不可接受。

&关于LBA定性剖析，如ADA测试，需要高浓度和低浓度阳性比照（HPC和LPC）；中浓度的QC通常包括在研究前验证中，但在真实样天职析历程中是可以不必的。相关指南文件中没有提供关于HPC外加浓度的详细要求。关于LPC的指导建议是，在所制备QC的浓度水平中，有大致1%的失败率。这意味着每100个LPC中有1个预计会落在筛选微孔板的切点之外。

& 所有QC应当凭证研究样本的预期存储条件和已验证的剖析测试要领，以一次性使用的分装方法生涯备用。

不属于羁系机构要求，但同样是优异做法的其它建议包括:

& 制备足够数目的QC样品，以支持要领验证、短期和恒久稳固性研究以及至少一项生物样天职析研究。

& 可以制备大宗的QC，以抵达可使用数年的数目。若是已经举行了或正在举行的研究（能在报告研究样本的剖析效果之条件供相关稳固性数据）批注稳固性评价笼罩了整个存储窗口期。

跟踪QC的效能趋势

2011年，美国FDA宣布的《生产历程验证指南》先容了制药历程生命周期管理的看法并建议：一旦建设和验证了每个历程的性能规范（performance specifications），就要对这些历程的质量举行监控。Sondag和Schofield建议也将检测/剖析要领纳入生命周期管理，剖析实验室认真制订剖析趋势的内部指南。

这些指导目的应预先确立，以避免研究历程中泛起的问题。在理想情形下，趋势研究应在研究前验证时最先或者不迟于第一次生物样天职析。

2018年FDA的生物剖析指南已经解决了对QC样品性能的监控以及对任何漂移潜在缘故原由的评估。只管FDA没有提供怎样举行监测的准则，但值得注重的是，FDA提供了用于CLIA的趋势跟踪要领，在某种水平上该要领也适用于LBA。由于CLIA要求多名剖析职员，在多天内，多次运行差别的QC组合（QC sets）。QC趋势可以是实时的，也可以是间接的（Scherder和Giacoletti讨论了两种要领的区别），大大都SPC工具的设计目的是尽早发明QC的漂移（shifts），以便制订和实验适当的纠正步伐。

统计历程控制

统计历程控制（Statistical Process Control，SPC）是一种评估QC趋势的要领论，用于确保一个系统按预期一连运行。SPC剖析的两个主要目的是：(a)确认历程处于统计控制状态；(b)怀抱其爆发切合特定规范效果的能力。

SPC推荐以下办法:

1.使用初始QC数据（如n=30）盘算平均值和标准差(SD)；

2.使用平均值和标准误差建设质量控制界线（QC limits）；

3.建设所有其它QC规则（QC rules）；

4.使用质量控制图表和建设的质量控制规则来监控历程中的趋势。

若是一个历程或要领能够展望未来的效果，那么它就处于统计控制状态。这意味着必需明确该历程中的每一个变异性的泉源。质量控制图表用于监控历程中的意外转变和漂移/位移(体现为系统性误差)，控制图表有助于识别有害的剖析测试事务，若是能够建设异常效果与要领参数改变（如差别的稀释剂批次、基质批次或剖析职员）之间的相关性。QC趋势剖析中的控制图的主要类型包括QC的运行趋势图（run charts），Xbar-R图，组平均值的单个控制图（平均值的运行趋势图）。

运行图表是绘制每个趋势丈量的最简朴的图。运行图表通常与显示一种丈量值与另一种丈量值之间差别的移动幅度图团结。Levey-Jennings(17)是LBA最常用的运行图表(图1)。另一种常见的控制图是Xbar-R图。这种图表类型演示了每组数据的平均值及其规模的趋势。

图1. Levey-Jennings图示例。水平红线为下/上限值（lower/upper control limits，L/UCL）；虚线水平横线为视察平均值（μ0）。

这些图表的控制限制是基于检测内的可变性建设的，这使得它们不太适合LBA QC趋势剖析。

图2是Xbar-R图的一个例子。此图还演示了这些图表类型是怎样导致过失警报的。替换Xbar-R图表的是个体值控制图, 标绘的值是每个试验的平均值，这些是平均值运行图表。与Xbar-R图相比，平均值运行图的平均控制限度是基于试验间的变异性盘算的。关于添加一个Xbar-R图表到平均值运行图上用于监控剖析内转变趋势仍然是有用的。

图2. Xbar-R图的示例。Xbar图表显示了每个实验的平均值；底部是R图，体现每个剖析的视察规模。关于这两张图，水平的红线是下限值和上限值; 水平黑线虚线是实验中视察到的平均值。

限于篇幅，相关图表就先容到此，对所有细节感兴趣者请参阅文末的参考文献。

避免剖析漂移

LBA的性能取决于其生物试剂组成的性能。这类剖析要领严重依赖于卵白质与卵白质相互作用和剖析试剂的团结特征，所有这些都影响剖析组分对目的待测物的反应活性。随着时间的推移，这些因素使LBA容易爆发校准偏移（calibration drift）。

例如，卵白质脱酰胺化或仅由一个糖基改变的糖基化模式就可能导致偏移。校准偏移的早期迹象包括但不限于校准曲线的斜率和渐近线的转变，剖析中定量上限和下限的偏移，所有这些都可能导致样本浓度盘算过低或过高。最终，校准偏移导致对药物动力学的过失形貌。作为增补质料的一部分，提供了LBA校准偏移的常见缘故原由列表。

以下部分提供了预防要领偏移的评估缓和解战略。不管出于何种基础缘故原由，以下参数均有助于识别效能偏移（performance drift）:

标准曲线

& 监测校准点浓度-响应关系，以确保校准曲线的响应值，特殊是零和高浓度点的响应值，与研究前验证时代视察到的响应值相比，没有转变。这确保了LLOQ和ULOQ基本完整，其变异性（variability）与验证中所视察到的一致。

& 确保校准曲线的斜率和渐近线与要领验证时代视察到的变异性一致。

& 选择适当的替换校准品原液/参照品（reference standards），其效能特征与现有的校准品最相似。

& 确保知足先前建设的等价条件（equivalence criteria）。

& 关于校准曲线性能的其它建议，可以参考本文末DeSilva/Viswanathan/Azadeh等人的文章。

质量控制样品

& 凭证之前建设的程序，交织评估现有的和替换的QCs和/或校准曲线。加入阴性比照品和笼罩了测试规模的阳性比照品。

& 追踪及格的QCs遗留批次和替换批次的丈量值之间的百分比（%）差别。

& 恒久监控应包括上述遗留批次的百分比（%）差别的趋势 (或标称值，若是没有遗留批次)。

& 建议包括稀释的QC。

& 确保知足先前建设的等价条件（equivalence criteria）。

金标准样品（gold standard samples，Proficiency Panel）

金标准样品，例如美国药典（USP）或世卫组织标准（WHO）的标准品，可能只适用于临床实验室的检测，但若是可以获得时，可用于：

& 同时评估金标准样本和QC样品，有助于识别校准曲线的漂移以及替换QCs的质量认证。

& 若是金标准样品不保存,可以保存一组具有足够稳固性的研究样本，在未来替换QCs样品的质量认证中作为金标准。

虽然控制图（control charts）是有用的监测工具，但它们仅使用从各自的校准曲线得出的QC样品的检测浓度。这意味着校准曲线和QC批次都是由相同的试剂制备的。交织评估现有和替换QCs是准确的趋势剖析和避免漂移的要害要领。在这方面，保存遗留的QC批次，并将它们与新QC批次桥接起来就显得颇为主要。因此，趋势研究和漂移监测最有用的要领就是交织评估，即凭证现有和替换的校准曲线来评估任何给定的QCs的效能。

在坚持可靠的趋势和检测漂移上，要害是下列问题：

1. 一个适当的、及格的混淆基质：经由验证的剖析要领应明确认证替换混淆基质的测试设计和接受标准。

2. 适当的运行次数：有助于最大限度地降低可变性。

3. 每次运行使用足够/适当数目的QC：大大都机构指南以及大宗文献都提出了相关建议。

4. 适当的位置可变性：将QC样品置于微孔板的左上和右下四分位点，或适外地安排在运行最先和竣事的时间 (使用Lever-Jennings原则来监测QC的效能)。

5. 在要领开发的早期和预研究验证中引入转变性的条件：差别的剖析职员、差别时间段、多个细小规模的制备事情都是为了捕获转变因素。

讨论

乐成地管理LBA要领的生命周期是通过证实质量控制样品（QCs）效能的一致性而实现的。由于QCs是要害的监控工具，以是实验室必需建设相关标准程序（SOPs），以制备、认证QCs并监测其效能趋势。本文旨在提供：1.与LBA的QCs相关的指南和最佳做法，同时在生物剖析界建设共识；2.提出了替换QC批次的认证要领，并提供了监测QC效能的适用要领；3.讨论了管理和应对QCs样品的种种问题，可以作为生物剖析实验室的参考文献。

特殊声明

本文若有疏漏和误读相关指南和数据的地方，请读者谈论和指正。所有引用的原始信息和资料均来自已经揭晓学术期刊、官方网络报道等果真渠道, 不涉及任何保密信息。参考文献的选择思量到多样化但也不可能完整�＝哟琳咛峁┯屑壑档奈南准捌淦拦�。

扩展阅读

参考文献

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6. Nowatzke W, Woolf E. Best practices during bioanalytical method validation for the characterization of assay reagents and the evaluation of analyte stability in assay standards, quality controls, and study samples. AAPS J. 2007;9(2):F117–E122.

7. Marcelletti JF, et al. Calculations for adjusting endogenous biomarker levels during analytical recovery assessments for ligand-biding assay bioanalytical method validation. AAPS J. 2015;17(4):939–47.

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